1897年，德国拜耳公司的化学家费利克斯·霍夫曼发明了阿司匹林，成了明星药物。一直到现在阿司匹林仍然是用量很大的药物。到了20世纪50年代，阿司匹林的一些毒副作用也暴露出来，很多医药企业和科学家都致力于研发新的抗炎药物研究。

1952年，斯图尔特·亚当斯（Stewart Adams）加入了Boots Pure Drug Company（英国著名的Boots公司，中文名博姿公司），开始了他的职业生涯。1953年，Stewart Adams带领几个助手，在诺丁汉郊区的一所房子里开始研究工作。研究团队在约翰 · 尼科尔森 (John Nicholson）的指导下合成了超过600种的苯氧羧酸类化合物。最初由博姿公司合成这些化合物的目的作为除草剂研发。研究人员发现一些化合物在体内实验中展现出比阿司匹林或其他水杨酸盐更强的药效。

 Stewart Adams （1923.04.16 - 2019.06.30)

John Nicholson  (1925.05.30 - 1983.03.04)

这时，亚当斯读到了一篇刚在美国发表的文章，研究迎来了转机。这篇文章介绍了一种如何测量对发炎组织起到镇痛作用的方法。亚当斯做出假设，具有抗炎活性的化合物同时也应该具有镇痛作用以及抗风湿作用，具有以上三重功能的化合物可能是苯基链烷酸类化合物。

在放弃苯氧羧酸类化合物之前，尼科尔森就已经开始了苯基链烷酸类化合物的合成，例如苯乙酸、 苯丙酸等，这些物质的确具有上述三重药效。早在1961年12月19日，就发现编号为RB1472 的苯丙酸类化合物的抗炎活性，其结构式是2-(4-异丁基苯基) 丙酸（α-甲基 -4-(2-甲基丙基) 苯乙酸），简称Ibuprofen。博姿公司还为包括该化合物在内的一系列化合物申请专利，并于1964年9月30日获得英国政府的专利证书。

RB1472（2-(4-异丁基苯基) 丙酸，CAS#15687-27-1）

早期在用狗做实验时发现，苯丙酸类化合物虽然药效强，但是发生胃肠道溃疡的几率很高，于是，他们决定放弃当时数据显示药效强且毒性大的苯丙酸类化合物，把研究重点放在药效弱一些但是相对安全的苯乙酸类化合物。

在所合成的苯乙酸类化合物中，筛选出了3个集抗炎抗风湿性镇痛三重药效的化合物。其中编号为BTS 10335的化合物被证实具有抗风湿活性，但是在第一轮临床实验中因使12位病人中5位出现皮疹而被淘汰。

BTS 10335（4-叔丁基苯乙酸，CAS# 32857-63-9‌）

与此同时，对位有环己基的乙酸类化合物BTS 10499, 被证实对风湿类疾病具  有显著疗效，但是同样因为其20%的皮疹引发率  而不得不被放弃。

BTS 10499（4-环己基苯乙酸，CAS# 35889-00-0‌）

下一个进入临床实验的化合物是编号BTS 11654的化合物、异丁芬酸(4-异丁基苯乙酸，Ibufenac),  , 在临床实验中被证实具有抗风湿活性并且不会引发皮疹。4-异丁基苯乙酸进入临床应用阶段后，其消炎镇痛效果得到了验证。在针对风湿性关节炎等炎症性疾病的治疗中，它能够有效缓解患者的疼痛和肿胀症状，为众多饱受病痛折磨的患者带来了希望。1966年4月，异丁芬酸在英国上市，随后在其他国家也上市。不幸的是英国药监部门收到了在长期服用异丁芬酸会对病人造成显著的肝毒性的报告，而在巴里 · 莱塞尔 (Barrie Lessel) 博士做动物实验时，4-异丁基苯乙酸并没有表现出任何肝毒性的症状。博姿公司在日本一共销售了38吨的异丁芬酸，奇怪的是，对于日本人就没有副作用产生，原因至今尚不明确，也许是不同人种体内的酶不一样。1968年1月，基于安全原因，异丁芬酸宣布退市，总共只上市了2年不到。自从上世纪60年代初爆发的反应停事件后，各国对药物不良反应加强了管理，这对患者是一件好事。

BTS 11654(4-异丁基苯乙酸，CAS#1153-60-2)

西敏医院（Westminster Hospital）1965年关于异丁芬酸的论文

在论文结论中提到了肝损伤的风险

在25名接受长期治疗的患者中，有7名患者的血清转氨酶水平升高，在继续治疗的同时，6名患者中有5名的水平恢复正常。这表明这种异常并不总是肝损伤的具体征兆。由于该药物具有明显的临床价值，因此需要对其肝毒性进行进一步的研究。西敏医院是一家英国著名的医院，后来重组为切尔西及西敏医院（Chelsea and Westminster Hospital），撒切尔夫人晚年经常到切尔西及西敏医院就诊。

在收到异丁芬酸负面报告后，亚当斯重新把重点放到之前没有深入研究的苯丙酸类化合物。他们重新研究了实验中狗出现的溃疡现象，并使用当时刚发明不久放射性的C-14技术研究了药物在鼠和狗体内某些组织的蓄积量，实验发现：药效更强的苯丙酸类化合物蓄积量远小于苯乙酸类化合物。

经过一系列临床试验后，1969年Ibuprofen在英国上市，商品名Brufen，也就是汉语布洛芬的来源。布洛芬凭借其更高的安全性和有效性，迅速成为全球广泛应用的抗炎镇痛药物。

布洛芬缓释胶囊

异丁芬酸和布洛芬在安全属性上的惊人差异可以作为药理学中一条理论的典范：一个小分子中的微小变化都可能对药效带来巨大影响。分子结构上布洛芬（异丁基苯丙酸）只比异丁芬酸（异丁基苯乙酸）多了一个甲基，就成了对肝脏显著降低的布洛芬。这一小小的分子结构改变，带来了药物性能的巨大提升。

 异丁芬酸和布洛芬的结构式对比

异丁芬酸是一种具有开创性的非甾体抗炎药 ，在治疗炎症性疾病方面展现出早期潜力。异丁芬酸的退市也凸显了药品上市后监测在识别罕见但严重的药物不良反应方面的重要意义。由于临床试验的时间相对短、病例数相对有限，一些不良反应在临床试验阶段确实难以发现或者不能确认。异丁芬酸的历史为药物警戒和药物安全性提供了重要经验教训。